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Chile, 1973. Gonzalo Infante e Pedro Machuca são dois garotos de onze anos que vivem em Santiago. O primeiro, num bairro de classe média alta. O segundo, num humilde povoado próximo. Dois mundos separados por uma muralha invisível que alguns sonham em derrubar na intenção de construir uma sociedade mais justa. Um desses sonhadores é o padre McEnroe, diretor de um colégio particular. Com a política educacional de Salvador Allende, ele decide fazer uma integração entre esses dois universos, abrindo as portas do colégio para os filhos das famílias do povoado. É assim que Pedro Machuca vai parar na mesma sala de Gonzalo Infante, nascendo daí uma amizade plena de descobertas e surpresas, apesar do clima de enfrentamento que vive a sociedade chilena na violenta transição de Allende para Pinochet.
Cinco amigos prestes a iniciar a adolescência vivem em um povoado no meio do nada. Eles estão juntos todas as tardes, compartilhando suas experiências na escadaria de um salão de beleza feminino. Entre eles está Esteban (Juan Ignacio Perez Roca), que deseja ser escritor e vive imaginando histórias. A idéia não é bem aceita por seu pai, que deseja que Esteban desenhe prédios para a região, mas ele não desiste de seu sonho e passa a escrever uma novela chamada "Buenos Aires 100 km".
Raimunda (Penélope Cruz) é uma jovem mãe, trabalhadora e atraente, que tem um marido desempregado e uma filha adolescente. Como a família enfrenta problemas financeiros, Raimunda acumula vários empregos. Sole (Lola Dueñas), sua irmã mais velha, possui um salão de beleza ilegal e vive sozinha desde que o marido a abandonou para fugir com uma de suas clientes. Um dia Sole liga para Raimunda para lhe contar que Paula (Yohana Cobo), tia delas, havia falecido. Raimunda adorava a tia, mas não pode comparecer ao enterro pois pouco antes do telefonema da irmã encontrou o marido morto na cozinha, com uma faca enterrada no peito. A filha de Raimunda confessa que matou o pai, que estava bêbado e queria abusar dela sexualmente. A partir de então Raimunda busca meios de salvar a filha, enquanto que Sole viaja sozinha até uma aldeia para o funeral da tia.
O jovem padre Amaro (Gael García Bernal) acaba de ser ordenado e em breve irá para Roma continuar seus estudos, graças à boa relação que mantém com o bispo. Antes, contudo, deve trabalhar em uma paróquia. Ele é enviado para Los Reyes para atuar sob as ordens do padre Benito (Sancho Gracia), o vigário que aparentemente vive uma existência corrupta e contraditória. Lá Amaro conhece a linda e devota Amelia (Ana Claudia Talancón), filha de Sanjuanera (Angélica Aragón), dona do restaurante mais importante da cidade e amante do padre Benito. Diante do mundo real, Amaro é confrontado com a hipocrisia da Igreja, que condena as guerrilhas mas convive com chefes do tráfico de drogas.
No dia do aniversário de 84 anos de Emilia (Graciana Chironi) ela reúne em sua casa toda a família para um jantar de comemoração. É quando ela recebe um telefonema de Missões, sua cidade-natal a qual nunca mais retornou, com um convite para ser madrinha de casamento de uma sobrinha que nem conhece. Emocionada, Emilia repassa o convite a todos os integrantes de sua família. Eles decidem ir até Missões em uma casa rodante construída em cima de um velho Chevrolet Viking 56, no qual cabe os 12 integrantes da família. Durante a viagem as 4 gerações da família convivem com seus sonhos, frustrações, desejos e dúvidas.
Em plena Cidade do México, um terrível acidente automobilístico ocorre. A partir deste momento, três pessoas envolvidas no acidente se encontram e têm suas vidas mudadas para sempre. Um deles é o adolescente Octavio (Gael García Bernal), que decidiu fugir com a mulher de seu irmão, Susana (Vanessa Bauche), usando seu cachorro Cofi como veículo para conseguir o dinheiro para a fuga. Ao mesmo tempo, Daniel (Álvaro Guerrero) resolve abandonar sua esposa e filhas para ir viver com Valeria (Goya Toledo), uma bela modelo por quem está apaixonado. Também se envolve no acidente Chivo (Emilio Echevarría), um ex-guerrilheiro comunista que agora atua como matador de aluguel, após passar vários anos preso. Ali, em meio ao caos, ele encontra Cofi e vê a possibilidade de sua redenção.
